PIAMA

(Epi)genetica

Erf je astma en allergie van je ouders?

Kinderen met astma en allergie in de familie hebben een groter risico om zelf astma te krijgen. Dit komt deels door gedeelde erfelijke factoren, en deels door gedeelde omgevingsfactoren.

Via de genen krijg jij de erfelijke informatie van jouw ouders. Als beide ouders allergisch zijn of astma hebben (en dat is bij 10% van de kinderen zo), krijgen twee keer zoveel kinderen astmaklachten (32% op 2-3 jaar tot 25% op 10-11 jaar) dan wanneer beide ouders niet allergisch zijn of astma hebben (18% op 2-3 jaar tot 9% op 10-11 jaar). Als één ouder allergisch is of astma heeft, ligt het aantal kinderen met astmaklachten daar tussenin. Het maakt daarbij weinig uit of de vader of de moeder allergisch is of astma heeft. Er zijn veel verschillende genen die een rol spelen bij astma. Erfelijke variaties in deze genen geven een wat hogere kans op deze ziekte. In PIAMA toonden we aan dat variaties in twee van deze astma-genen (IL33 en IL1RL1) al in de eerste jaren van het leven een verhoogd risico geven op een piepende ademhaling. Dit was vooral het geval bij kinderen die ook al vroeg in het leven tekenen van een allergie hadden.1 Maar we kunnen astma in de eerste 8 levensjaren niet goed voorspellen met de huidige kennis over genetische varianten die astma veroorzaken.2

PIAMA werkt ook samen met andere onderzoeken in de wereld op het gebied van de erfelijkheid van astma en allergie.. Door wereldwijd samen te werken ontdekken we hier steeds meer over.

Zo vonden we in deze wereldwijde samenwerking 136 genetische variaties voor astma, hooikoorts en allergisch eczeem. Elk van deze genen draagt voor een klein deel bij aan het krijgen van 1 of meer van deze ziektes.

Het viel op dat de meeste genen samen hingen met alle drie de onderzochte allergische ziektes (astma, hooikoorts en allergisch eczeem). Dit leert ons dat de er mogelijk 1 gezamenlijke onderliggende oorzaak is van astma, hooikoorts en allergisch eczeem.3

Een ander opvallend resultaat uit deze samenwerking is sommige genen alleen samenhangen met het krijgen van astma op jonge leeftijd en sommige alleen met het krijgen van astma op wat oudere leeftijd. Dit duidt erop dat de oorzaak van astma op kinderleeftijd gedeeltelijk anders is dan de oorzaak van astma op wat oudere leeftijd.4 

Omgeving en leefstijl kunnen het effect van de genen beïnvloeden

Binnen PIAMA kijken we ook naar het samenspel tussen omgeving en genen. We kijken dan of kinderen met bepaalde genetische varianten extra gevoelig zijn voor omgevingsinvloeden, bijvoorbeeld de aanwezigheid van huisdieren, of roken in de woonomgeving: Over het algemeen hebben kinderen die een hond als huisdier hebben, niet vaker astma op 8-jarige leeftijd dan kinderen die geen hond hebben. Kinderen met een kleine genetische variatie in een bepaald gen (het CD14 gen) hebben wel vaker astma op 8-jarige leeftijd als er een hond in huis is. Het PIAMA onderzoek heeft voor het eerst aangetoond dat het effect van roken tijdens de zwangerschap op het ontstaan van astma in het kind afhankelijk is van variaties in een bepaald gen, namelijk het ADAM33 gen.5,6

COPD is een longziekte die voorkomt bij mensen vanaf middelbare leeftijd. Het is een verzamelnaam van chronische bronchitis en longemfyseem, waarbij de rek uit de longen is. COPD komt veel voor bij rokers. Er zijn verschillende erfelijke factoren gevonden die iemand gevoelig maken voor het ontwikkelen van COPD. In de PIAMA studie onderzochten we of deze erfelijke aanleg ook het risico groter maakt om in het eerste levensjaar een piepende ademhaling te krijgen. Wij vonden dat dit het geval was voor 3 COPD genen, soms in samenhang met blootstelling aan tabaksrook in de woning. Genen die mensen gevoelig maken voor het ontwikkelen van COPD op latere leeftijd, komen dus ook al tot uiting in de eerste levensjaren.7

Epigenetische veranderingen zijn ook belangrijk

Hoewel het erfelijk materiaal (de DNA-code) van een mens bij de geboorte volledig vastligt, kunnen er tijdens het leven wel bepaalde chemische veranderingen plaatsvinden waardoor de werking van bepaalde genen verandert. Genen worden aan- of uitgezet: Deze heten epigenetische veranderingen en kunnen blijvende effecten hebben op de werking van weefsels en organen.

In het PIAMA onderzoek hebben we deze epigenetische veranderingen gemeten in bloed en in weefsel uit de neus (verkregen met een neusborsteltje). Samen met andere onderzoekers uit Europa hebben we 21 epigenetische veranderingen in bloed gevonden die samenhangen met de aanwezigheid van astma of allergie.8

De epigenetische veranderingen in het weefsel uit de neus blijken heel goed gebruikt te kunnen worden om te voorspellen of iemand een allergie heeft. In een studie wilden we voorspellen of iemand allergie heeft op de leeftijd van 16 jaar op basis van veel verschillende soorten informatie (o.a. of de ouders allergie hebben, genetische varianten, en de epigenetische veranderingen in het weefsel uit de neus). We vonden dat we met de epigenetische veranderingen op 3 plaatsen in het DNA een veel betere voorspelling konden doen dan op basis van de genetische varianten en informatie over allergie in de familie. Mogelijk kan dit in de toekomst gebruikt worden om de diagnose van astma beter te kunnen stellen.9

Wat is er bekend over erfelijkheid en andere gezondheidsaspecten binnen PIAMA?

Kinderen met ouders of grootouders die al jong diabetes of een hartinfarct kregen, hadden op 12 jarige leeftijd ongunstigere waarden van cholesterol en HbA1c (een maat voor de bloedsuikerspiegel) in hun bloed dan andere kinderen. Deze verschillen zijn een aanwijzing dat het risico op hart- en vaatziekten en diabetes zich al in de kindertijd opbouwt, en bieden aanknopingspunten voor preventieprogramma’s. Verder onderzoek moet uitwijzen hoe dit risicoprofiel voor hart- en vaatziekten en diabetes van deze kinderen zich ontwikkelen in de jonge volwassenheid.10 

Het PIAMA onderzoek doet ook mee met grote samenwerkingsverbanden waarin het verband tussen genen en de mate van overgewicht, lengte, gewicht en hoofdomtrek bij de geboorte wordt onderzocht.11 We dragen hier graag aan bij omdat het bij genetische studies erg belangrijk is om zoveel mogelijk mensen te onderzoeken. Dit verhoogt namelijk mogelijkheid van het onderzoek om een verband op betrouwbare wijze te kunnen aantonen.

Referenties

  1. Savenije OE, Mahachie John JM, Granell R et al.
    Association of IL33-IL-1 receptor-like 1 (IL1RL1) pathway polymorphisms with wheezing phenotypes and asthma in childhood
    J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):170-7. doi: 10.1016/j.jaci.2013.12.1080.
  2. Dijk FN, Folkersma C, Gruzieva O et al.
    Genetic risk scores do not improve asthma prediction in childhood
    J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):857-860.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2019.05.017.
  3. Ferreira MA, Vonk JM, Baurecht H et al.
    Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology
    Nat Genet. 2017;49(12):1752-1757. doi: 10.1038/ng.3985.
  4. Ferreira MAR, Mathur R, Vonk JM et al.
    Genetic Architectures of Childhood- and Adult-Onset Asthma Are Partly Distinct
    Am J Hum Genet. 2019;104(4):665-684. doi: 10.1016/j.ajhg.2019.02.022.
  5. Bottema RW, Reijmerink NE, Kerkhof M et al.
    Interleukin 13, CD14, pet and tobacco smoke influence atopy in three Dutch cohorts: the allergenic study
    Eur Respir J. 2008;32(3):593-602. doi: 10.1183/09031936.00162407.
  6. Reijmerink NE, Kerkhof M, Koppelman GH et al.
    Smoke exposure interacts with ADAM33 polymorphisms in the development of lung function and hyperresponsiveness
    Allergy. 2009;64(6):898-904. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.01939.x.
  7. Kerkhof M, Boezen HM, Granell R et al.
    Transient early wheeze and lung function in early childhood associated with chronic obstructive pulmonary disease genes
    J Allergy Clin Immunol. 2014;133(1):68-76.e1-4. doi: 10.1016/j.jaci.2013.06.004.
  8. Xu CJ, Gruzieva O, Qi C et al.
    Shared DNA methylation signatures in childhood allergy: The MeDALL study
    J Allergy Clin Immunol. 2021;147(3):1031-1040. doi: 10.1016/j.jaci.2020.11.044.
  9. Van Breugel; Nature Communications (in press)
  10. Berentzen NE, Wijga AH, van Rossem L et al.
    Family history of myocardial infarction, stroke and diabetes and cardiometabolic markers in children
    Diabetologia. 2016;59(8):1666-74. doi: 10.1007/s00125-016-3988-2.
  11. Middeldorp CM, Felix JF, Mahajan A et al.
    The Early Growth Genetics (EGG) and EArly Genetics and Lifecourse Epidemiology (EAGLE) consortia: design, results and future prospects
    Eur J Epidemiol. 2019;34(3):279-300. doi: 10.1007/s10654-019-00502-9.